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研发 | 新冠病毒的潜在“克星”——中和抗体

来源:CPhI制药在线  Sat Feb 20 14:59:06 CST 2021 A- A+

新型冠状病毒(severeacute respiratory syndrome coronavirus 2,SARS-CoV-2)已形成全球大流行,对公共健康、社会经济等造成严重负担,迫切需要有效的控制手段。抗体在突发烈性传染病的预防及治疗中已具有良好的应用先例。随着人类生物医学的蓬勃发展,已涌现许多新型有效且副作用较小的抗病毒治疗疗法,中和抗体就是其中耀眼的一员。

什么是中和抗体?

中和抗体是当病原微生物侵入人体时B淋巴细胞产生的一类抗体。当病毒、细菌等病原微生物入侵人体后,会激活人体内的免疫系统,刺激B细胞产生多种抗体。但只有部分抗体能够迅速识别病原微生物,与其表面的抗原结合,阻止该病原微生物结合靶细胞表面的受体侵入细胞,从而保护人体不被感染。这个过程叫做中和作用,发挥作用的抗体称为中和抗体。

SARS-CoV-2中和抗体的抗病毒机制

COVID-19病原体SARS-CoV-2通过Spike蛋白(S蛋白)与人细胞上的受体血管紧张素转换酶(ACE2)结合,经历细胞膜输注过程,从而使病毒进入细胞通过内吞作用复制,加工和感染人体。

针对SARS-CoV-2 S蛋白RBD(受体结合区域)的封闭中和抗体可以阻止S蛋白RBD与ACE2结合,从而防止病毒入侵宿主细胞并最终防止病毒感染。这是中和抗体发挥抗病毒作用的重要途径。

2021年1月27日,君实生物宣布,其与礼来合作的中和抗体etesevimab与礼来的 bamlanivimab双抗体疗法在 III 期临床 BLAZE-1 研究中达到了主要终点,显著降低了 COVID-19 高重症化风险患者相关住院和死亡事件。

本次达到主要终点的 BLAZE-1 研究(NCT04427501)为一项随机、双盲、安慰剂对照的 II╱III 期研究,旨在评估 bamlanivimab 单独使用或 etesevimab 双抗体疗法治疗在门诊治疗有感染症状的 COVID-19 患者的有效性和安全性。试验纳入的患者均为轻微或中度 COVID-19 感染症状,且药物输注前 3 日内 SARS-CoV-2 样本检测为阳性。

BLAZE-1 研究的 III 期试验的主要终点指标是 29 天内发生与 COVID 相关的住院或全因死亡患者比例。关键次要终点包括 SARS-CoV-2 病毒载量从基线至第 7 天的变化、第 7 天 SARS-CoV-2 持续高病毒载量的比例、至症状持续缓解的时间以及基线至第 29 天发生 COVID 相关住院、急诊就诊或全因死亡的比例。

结果显示,在 1035 例患者中,双抗体治疗组事件发生率为 2.1%(11 例),安慰剂组事件发生率为 7.0%(36 例),表明事件发生风险降低了 70%(p=0.0004)。在所有关键次要研究终点上,双抗体治疗组亦显示出统计学显著改善,为该疗法降低病毒载量并加快症状缓解提供了有力的证据。同时,安全性特征与此前其他 I、II、III 期观察结果一致,严重不良事件报告频率与安慰剂组相似。

2020年11月10日, FDA发布了一项针对bamlanivimab的紧急使用授权,用于治疗成人和儿童患者的轻度至中度COVID-19,这是第一个授权用于临床的中和抗体。

REGN-COV2

2020年9月,再生元宣布针对新冠病毒的抗体鸡尾酒疗法REGN-COV2 1/2/3期临床试验的描述性分析的第一批数据。数据显示,该药减少了病毒载量,并减轻了非住院COVID患者的症状,在减少就医方面也显示出积极的趋势。

REGN-COV2是两种单克隆抗体(REGN10933和REGN10987)的组合,专门设计用于阻断SARS-CoV-2的感染性。

研究纳入了275例患者,旨在评估REGN-COV2的抗病毒活性,并确定最有可能从治疗中获益的患者。

试验中的患者按1:1的比例随机分为3组,分别为高剂量组(一次性输注8g REGN-COV2)、低剂量组(一次性输注2.4g REGN-COV2)以及安慰剂组。所有参加试验的患者均经实验室确诊为COVID-19,并且正在门诊接受治疗。

患者在接受治疗前通过血清学测试进行诊断,确定他们是否已经自行产生抗病毒抗体,并将他们分为血清阴性(无可测的抗病毒抗体)和血清阳性(可测的抗病毒抗体)。大约有45%的患者血清阳性,41%的患者血清阴性,14%的患者由于血清学状况不清楚或未知而被归类为"其他"。

研究结果显示,基线时的血清学状况可以预测患者缓解COVID-19临床症状的速度:

1.在未经治疗的(安慰剂)患者中,血清阳性患者的症状缓解时间中位数为7天,而血清阴性患者的症状缓解时间中位数为13天。

2.在血清阴性患者中,REGN-COV2在第7天迅速降低病毒载量,达到关键病毒学终点。

3.在REGN-COV2治疗的第7天,病毒基线水平越高的患者,病毒载量相应减少的越多。

4.血清阴性和/或基线病毒水平较高的患者在缓解症状方面也具有更大的益处。

在血清阴性患者中,缓解症状(定义为症状变得轻微或消失)的中位时间为安慰剂组13天,高剂量组8天,低剂量组6天。随着基线时病毒载量的增加,患者在缓解症状方面的获益也相应增加。

基于此研究结果,FDA批准了REGN-COV2低剂量紧急使用授权,用于患有轻度至中度COVID-19的成人,这些人有很高的不良预后风险。

VIR-7831

VIR-7831是一种具有双重作用机制的单克隆抗体。在临床前试验中,该抗体通过与SARS-CoV-1共享的新冠病毒上的一个表位结合,显示出中和新冠病毒的能力。该表位高度保守,这可能使逃逸突变体更难产生。而且对抗体的Fc端的修饰不但让它能够阻断病毒进入健康细胞,还能够激活免疫系统,具有清除受到感染的细胞的潜力。

目前正在对早期COVID-19感染的患者进行VIR-7831临床研究,这些患者住院的风险很高(即年龄≥55岁且有肺部或心血管疾病的患者)。COMET-ICE试验(NCT04545060)的目的是在全球范围内招募20例处于导入期的早期症状性COVID-19患者和大约1300例处于扩张期的患者。主要终点是在第29天时COVID-19进展患者的比例,次要终点包括不良事件的发生率和对VIR-7831的抗药物抗体(ADA)的产生和滴度。最终报告定于2021年7月公布,如果能够实现预期,该药物将于2021年第一季度上市。

目前全球共有12个中和抗体项目进入临床,以上就是研发进展较快的中和抗体研发项目。由于中和抗体具有预防与治疗的双重作用,且特异性和安全性更好,可大规模制备等优势,有望成为新冠"特效药",是应对传染病防治的有力武器。最终,疫苗预防联合抗体药物治疗是终结新冠疫情的希翼。

参考来源:

1.Anti-SARS-CoV-2 neutralizing monoclonal antibodies: clinical pipeline. MAbs. Jan-Dec 2020;12(1):1854149.

2.https://www.biospace.com/article/releases/regeneron-s-regn-cov2-antibody-cocktail-reduced-viral-levels-and-improved-symptoms-in-non-hospitalized-covid-19-patients/.

3.张茜,冯振卿,新型冠状病毒肺炎的抗体应对策略. J Nanjing Med Univ. 2020, 40(02):155-159.

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