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世界癌症日 | 老牌抗癌药阿昔替尼炼成记

来源:CPhI制药在线  Thu Feb 04 15:31:10 CST 2021 A- A+

阿昔替尼,是一个多靶点的小分子抑制剂,主要的靶点是VEGFR、Kit、PDGFR。目前批准上市的适应证是晚期肾癌的二线治疗。除了肾癌,这个药还被肿瘤患者尝试用于肝癌、肉瘤、神经内分泌肿瘤等公认的对抗血管生成药物比较敏感的、肿瘤血供丰富的实体瘤中,也有一定的疗效。

近日,一项确认阿昔替尼在吉西他滨难治性胆道肿瘤(BTC)患者中的有效性和安全性的研究发表在《The Oncologist》杂志,一起围观一下。

本研究为开放标签、多中心、单臂II期试验,共纳入32例对以吉西他滨为基础的化疗难治或不耐受的胆道癌患者(包括肝内胆管癌、肝外胆管癌、胆囊癌、壶腹癌,组织学证实为腺癌)。所有患者接受阿昔替尼口服,初始剂量5mg,每日两次。研究的主要终点为无进展生存期(PFS)。

研究结果显示,在可评估的19例患者中,中位PFS为2.8个月(95%CI: 2.1~4.1),中位总生存为5.8个月(95%CI:3.3~9.7)。

ORR:5.3%(95%CI:0.1~5.3)。

DCR:79%。

安全性:7例患者(37%)需要至少降低一次剂量,其中3例患者高血压,1例患者高血压和蛋白尿,1例患者口腔黏膜炎、不适和掌跖红感觉综合征。尽管最常见的与治疗相关的3/4级AE是高血压(42%),但该AE是可控的。由于密切的随访、适当的剂量中断和/或剂量减少,没有出现与治疗相关的死亡。

可知,阿昔替尼具有良好的耐受性,可能在BTC患者中发挥有希翼的作用。

除了BTC,阿昔替尼还在其他实体瘤中发挥作用。

肾细胞癌

阿昔替尼,用于治疗晚期肾癌,是基于一个723人的头对头三期临床试验:索坦治疗失败的晚期肾癌,1:1分组,阿昔替尼PK多吉美。阿昔替尼组的无疾病进展生存时间明显延长,8.3个月对比5.7个月,疾病进展风险降低了35%,差异达到了统计学意义。而两组中位总生存时间类似,20.1个月对比19.2个月,两组差异尚未达到统计学意义。阿昔替尼组最常见的3-4级副作用主要是:高血压、腹泻、乏力;而多吉美组最常见的3-4级副作用主要是:手足综合征、高血压、腹泻。此外,后期研究发现,服用阿昔替尼3个月以后出现高血压副作用的患者,生存期明显更长。

神经内分泌肿瘤

阿昔替尼治疗神经内分泌肿瘤,也有II期临床试验数据。入组了30例晚期神经内分泌肿瘤患者,中位随访29个月,其中22例患者疗效可评价,中位无疾病进展生存时间为26.7个月,中位总生存时间为45.3个月,总的疾病控制率为73%,大部分患者肿瘤有所缩小,1例患者达到了客观缓解。

阿昔替尼联合免疫治疗 "组合拳"疗法获批

K药+阿昔替尼

2019年4月19日,FDA批准了帕博利珠单抗(K药,pembrolizumab)与阿昔替尼构成的组合疗法,作为一线疗法治疗晚期肾细胞癌患者。

该三期临床试验招募了861例肾细胞患者。其中,432例患者接受K药+阿昔替尼联合方案作为一线治疗,其他429例患者接受舒尼替尼标准一线治疗。

临床试验结果显示,12.8个月中位随访,K药+阿昔替尼联合方案仍然继续(一线治疗仍然有效)的近六成(59%);而标准治疗舒尼替尼仍然继续(一线治疗仍然有效)的仅为43.1%。K药+阿昔替尼联合方案无进展生存期为15.1个月,而舒尼替尼组为11.1个月。

客观缓解率方面,K药+阿昔替尼联合方案高达59.3%,比舒尼替尼组(35.7%)高出23.6%!

总生存期方面,使用K药+阿昔替尼联合方案组中,89.9%的患者生存期超过一年,而舒尼替尼组为78.3%。

A药+阿昔替尼

2019年5月14,FDA再次批准阿韦鲁单抗(A药,avelumab)联合阿昔替尼用于晚期肾细胞肾癌的一线治疗。

研究共招募886例未经系统治疗的晚期肾癌患者,442例患者接受A药(10mg/kg,2周一次)+阿昔替尼(5mg,一天两次)治疗,444例接受肾癌一线标准治疗药物舒尼替尼治疗。

有效率方面:对所有442例患者,A药+阿昔替尼组有效率51.4%,其中PD-L1阳性患者有效率55.2%;而舒尼替尼组对应的有效率只有25.7%和25.5%。

无进展生存期(PFS)方面:对于所有442例患者,A药+阿昔替尼组的PFS是12.5个月,而舒尼替尼组只有8.4个月,联合治疗组可以降低36%的疾病进展风险;而对于PD-L1阳性的患者来说,A药+阿昔替尼组的PFS高达13.3个月,而舒尼替尼组只有8.2个月,联合治疗组可以降低49%的疾病进展风险。

所以,相对于肾癌标准的靶向治疗舒尼替尼,A药+阿昔替尼的联合治疗方案可以使有效率翻倍,最高降低49%的疾病进展风险,给肾癌患者带来了更好的选择。

阿昔替尼作为一个多靶点小分子抑制剂,具有广谱抗癌活性,同时该药不良反应轻微、可控、耐受性良好。另外,随着免疫检查点抑制剂的获批使用,已有多项临床研究认为,阿昔替尼与这些免疫治疗单抗联合使用,可获得更佳的疗效。

综上所述,阿昔替尼在多癌种中都具有潜在治疗优势,大家期待有更多的好消息传来。

参考来源:

1. Multicenter Phase II Trial of Axitinib Monotherapy for Gemcitabine-Based Chemotherapy Refractory Advanced Biliary Tract Cancer (AX-BC Study)

2. Okano N, Kasuga A, Kawai K et al. Axitinib for gemcitabine-refractory advanced biliary tract cancer: Report of 5 cases. Anticancer Res 2017;37:3711-3715.

3. Axitinib versus sorafenib as second-line treatment for advanced renal cell carcinoma: overall survival analysis and updated results from a randomised phase 3 trial. Lancet Oncol. 2013 May;14(6):552-62. doi: 10.1016/S1470-2045(13)70093-7.

4.A phase II study of axitinib in advanced neuroendocrine tumors. Endocr Relat Cancer. 2016 May;23(5):411-8.

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