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PD-1抗体“新搭档”——ENPP1抑制剂

来源: 医药魔方  Tue Jan 12 10:25:31 CST 2021 A- A+

编辑:黎元

来源:医药魔方Pro

癌细胞具有染色体不稳定性,随着癌细胞的分裂,DNA片段甚至整个染色体都可能发生重复、突变或完全丢失。染色体越不稳定,DNA片段就越有可能出现在不该出现的位置,例如,漂浮在细胞核外的细胞质中。细胞会将这些游离的DNA片段识别为病毒入侵的证据,继而触发细胞内部的警钟,引发炎症,免疫细胞被招募到肿瘤部位发动免疫攻击。

不过,看似癌细胞会因散落在胞质中的DNA片段招致免疫细胞的杀伤,但实际上癌细胞依然能高效逃避免疫系统的监视,发生转移和扩散。

纪念斯隆凯特琳癌症研究中心的科学家们对这种现象做出了说明。癌细胞外侧的一种分子会在警告信号到达免疫细胞之前将其破坏,这一研究于2020年12月28日发表于Cancer Discovery上。

cGAS-STING是细胞内的一套预警系统,当病毒或癌细胞染色体的DNA进入细胞质中时,cGAS会与之结合,形成的cGAMP分子充当警告信号,在胞内激活STING通路。此外,大量的cGAMP也会在胞外为邻近的免疫细胞发出警报,激活免疫细胞的STING通路,发动对病毒感染细胞或癌细胞的免疫攻击。

在这项新研究中,研究人员发现癌细胞表面有一种剪刀样蛋白ENPP1,当cGAMP出现在胞外时,ENPP1就会将其剪碎,阻止信号到达免疫细胞,这一过程还会释放出免疫抑制分子腺苷,腺苷对炎症也有缓解作用。

研究人员在乳腺癌、肺癌和结直肠癌小鼠模型中进行了一系列实验,实验结果表明ENPP1就像一个免疫抑制和转移的控制开关。打开它可以抑制免疫应答,增加转移;关闭它免疫应答限制解除,减少了癌细胞的转移。翻转ENPP1开关还可以增加多种类型的癌症对检查点抑制剂的敏感性。

研究人员还对人类癌症样本中的ENPP1进行了研究,他们发现ENPP1的表达与转移增加和对免疫疗法的耐药有关。

ENPP1位于癌细胞表面,这使得阻断药物的靶向难度降低。而且健康个体中的大部分组织不会发炎,因此癌细胞更易受到ENPP1靶向药物的影响。此外,靶向抑制ENPP1还会起到“一箭双雕”的作用。"癌细胞外的cGAMP水平增加了,激活了邻近免疫细胞的STING通路,也阻止了免疫抑制性腺苷的产生。"论文通讯编辑Samuel Bakhoum博士说明说。

值得一提的是,围绕STING激动剂展开的研究已十分火热,相比于STING的直接药理激活,ENPP1抑制有很多优势。例如,STING激动剂无区分性地激活癌细胞和宿主细胞中的STING,而ENPP1则使STING激活的相对平衡从癌细胞中向宿主细胞倾斜,发挥增强抗肿瘤免疫力的作用。而且ENPP1在转移性和染色体不稳定的肿瘤细胞中选择性上调,ENPP1抑制剂全身给药能干扰扩散的肿瘤细胞对免疫监视的逃避能力,避开了STING激动剂瘤内给药的技术困难。

目前已有几家企业正在开发治疗癌症的ENPP1抑制药物,Mavupharma(2019年被AbbVie收购)和Stingray Therapeutics分别有两款在研。

参考资料:

1# Jun L, Mercedes A Duran, Ninjit Dhanota, et al. Metastasis and immune evasion from extracellular cGAMP hydrolysis. Cancer Discovery (2020).

2# Marcus A, Mao A J, Lensink-Vasan M, et al. Tumor-Derived cGAMP Triggers a STING-Mediated Interferon Response in Non-tumor Cells to Activate the NK Cell Response. Immunity (2018)

3# Taking the STING Out of Cancer: Discovery about How Cancer Cells Evade Immune Defenses Inspires New Treatment Approach(来源:纪念斯隆凯特琳癌症中心)

*声明:本文由入驻新浪医药资讯编辑撰写,观点仅代表编辑本人,不代表新浪医药资讯立场。

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