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2020年中国药企License in加速

来源: 新浪医药资讯  Wed Dec 30 17:57:23 CST 2020 A- A+

目前国内创新药开发进展快速,2016年批准的新分子药物仅有7个,2017、2018和2019年达到42、60和57个,2020年应该会有新的突破。国内新药开发成功率看起来高于海外平均水平,一方面是国内多数新药临床研发还处于相对早期阶段, 另一方面是License in的研发模式早已成为一种潮流,跳过早期内部开发的漫长过程,快速整合外部协同或者互补资源,为企业尽快带来符合整体战略规划的产品线,也成就了一批以License in为主的国内创新药企业,如再鼎医药、云顶新耀、基石药业等。

从疾病领域分布来看,2020年License in的项目和近5年来的情况一致,肿瘤领域依然热门,内分泌、神经科学等领域较近年交易趋势没有变化,受新冠疫情的影响,原本不是热门的感染领域近年交易项目激增,除此之外,眼科也是交易活跃度不断增加的领域。

2020年中国药企License in项目适应症分布

2020年License in数量超过1个项目的中国药企

而就在两天前的12月28日,再鼎医药和Cullinan Oncology达成独家授权合作,以推进CLN-081在大中华区的开发、生产和商业化工作。根据协议条款,Cullinan Oncology旗下子企业Cullinan Pearl将获得2000万美金的预付款,并有资格获得最高至2.11亿美金的开发、注册和基于销售的里程碑付款。此外,再鼎医药将根据CLN-081在大中华地区(包括中国内地、香港、澳门和台湾地区)的年度净销售额,向Cullinan支付特许权使用费。再鼎医药将获得在大中华区独家开发、制造和商业化CLN-081的权利。

肿瘤热门靶点与新靶点的探索

今年百济神州是国内选择License in最多的企业,研发管线一直都以肿瘤为主,其中今年引进的CTLA-4引入BioAtla的肿瘤微环境条件活化抗体技术(CAB),解决CTLA-4抗体的毒性问题,这使得目前百济神州免疫检查点布局囊括了PD-1、PD-L1、TIM-3、TIGIT、OX40和CTLA-4。除此之外还进入罕见肿瘤领域,今年1月引进的抗GD2抗体司妥昔单抗在11月提交了上市申请。先声药业并不是传统的肿瘤玩家,但今年继续通过License in来加固肿瘤管线,免疫检查点单抗、小分子药物和CAR-T等产品均有涉及,除了获得KN035(Envafolimab)在中国所有肿瘤适应症的独家推广权利,其它产品均获得开发和商业化的权益。以诊断起家的思路迪开始新药研发后,目标也一直放在肿瘤免疫疗法,今年一共花了4亿美金继续加码肿瘤免疫疗法,引进针对WT1的肿瘤免疫疫苗GPS,和通过抑制GAS6-AXL信号通路传导而调节肿瘤微环境的AVB-500,两个产品都显示单药用,或与其引进的PD-L1抑制剂KN035联用的潜力。除此之外,还从海和药物引进RMX1001和RMX1002两款潜在用于肿瘤患者的镇痛新药,以提高肿瘤免疫治疗全周期疗法的布局。

眼科新药继续升温

除了肿瘤之外,疾病研发升温的还有眼科领域,眼睛是心灵之窗,但眼科领域药物一直不认为会是百亿美金市场,随着阿柏西普成功作为wAMD和DME等一线疗法,该药也成为全球前十大畅销药物中唯一用于眼科治疗的药物。抗VEGF市场是眼科市场中最火热的研发方向,目前国内眼科抗VEGF药物欧康维视、齐鲁药业、珠海亿胜等都有布局。还有珠海亿胜以总计不超过4,300万美金取得复宏汉霖贝伐珠单抗治疗湿性年龄相关性黄斑变性(wAMD)等眼科适应症的开发及商业化权利,重庆莱美也从武汉友芝友引进Y-400。另一个升温的眼科领域便是近视,全球约有14亿人患有近视,对于控制近视的进展目前认为有效的药物便是低剂量阿托品滴眼液。今年10月19日,李氏大药厂旗下兆科眼科宣布与Nevakar达成产品引进协议,将花费最高可达1.02亿美金取得低浓度阿托品在大中华、韩国及部分东南亚国家的独家商业化权利。极目生物也从Eyenovi企业引进了采用Optejet微量药物递送平台的MicroPine。国内眼科药企正在以自研+License in模式加快速度,向以外企(如参天、艾尔建、博士伦等)为主导的国内眼科治疗市场格局发起冲击。

双抗技术大投入

然而,今年最抢眼的交易来自于两项双抗技术平台的合作交易,它们几乎成为了金额最大的交易。2020年6月9日,信达生物与罗氏达成20亿美金合作,以开发通用CAR-T疗法和TCB双抗,其中包括了2020年在EHA名声大噪的glofitamab。Glofitamab为2:1型CD20/CD3双抗,这种2:1型的结构设计使其与B细胞表面CD20的结合性更高,诱导快速T细胞活化、细胞因子释放以及导致靶细胞裂解。2020年7月,君实生物与Revitope达成合作协议,君实生物引进后者开发的双抗原导向T细胞嵌合活化平台(TEAC)专利技术平台,开发5款CD3双抗。靶向CD3从而激活T细胞的抗肿瘤活性是目前双抗研发的热门靶点选择,提高精确度减少毒性是各项技术的共同目标。罗氏的2:1型有两个CD20结合区域,使其与肿瘤细胞表面抗原结合性更高,而Revitope选择主要改变CD3部分,先将CD3部分拆分成两个CD3半抗体,而后进入肿瘤微环境后会组装形成完整的CD3抗体以减少其脱靶毒性。基于以Glofitamab为代表的CD20/CD3双抗在血液肿瘤的成功,更多的双抗技术平台今后将是国内外制药巨头们在肿瘤新药开发方面的一大重点方向。

君实和信达引进双抗技术平台区别

ADC势头正盛

2020年无论是国外还是国内,ADC自研和License in的势头都正盛,吉利德大手一挥,210亿美金并购Immunomedics以获得其刚上市不久的ACD产品Trodelvy,紧接着默沙东与ADC研发领军企业Seattle Genetics宣布了总价值42亿美金的合作。国内2020年10月,基石药业以1000万美金预付款+3.535亿美金里程碑金额引进LCB靶向ROR1的ADC药物LCB71。今年针对靶向ROR1的ADC交易达到3笔,在默克以28亿美金收购Velosbio仅仅一个月之后,后者的竞争对手NBE-Therapeutics就被勃林格殷格翰以15亿美金的价格收购。目前临床进展最快的是Velosbio的VLS-101,在ASH发表的结果显示20位经过多线疗法经治的淋巴瘤患者总缓解率达到55%。

VLS-101在套细胞淋巴瘤(红色)和DLBCL(蓝色)患者中的疗效

同月,华东医药以4000万美金预付款+2.65亿美金里程碑金额引进lmmunoGen的靶向FRα(叶酸受体α)的ADC药物Mirvetuximab Soravransine,但其海外试验结果去年遇到了挫折,在名为FORWARD I的研究中,mirvetuximab soravtansine单药用于接受过多达三项先前疗法的铂类耐药性卵巢癌患者,与化疗药(PEG化脂质体多柔比星,托泊替康或紫杉醇)对比,PFS无显著差别,HR=0.98, p=0.987,亚组分析发现FRα高表达人群看到获益,HR=0.69,p=0.049,因此将尝试与贝伐珠单抗、化疗药联用于全人群或单用于FRα高表达人群。License in虽然有可能会因海外临床失败而增加一定的风险,比如基石引入的Avapritinib在GIST临床失败,百济引入的核衣壳抑制剂Vebicorvir在乙肝II期临床失败,但这也会是在国内进行临床开发时规避风险的有效警示,毕竟新药开发之路,风险与获益一直并存。

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