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2020打破沉寂的2款RET抑制剂 能否分羹肺癌市场?

来源: 新浪医药资讯  Tue Dec 08 09:41:12 CST 2020 A- A+

文 | 药疯

RET抑制剂,早年大都共存于多靶点药物,且对于新药的开发上市来说,贡献很小,但该领域的研究并未因此而迟滞。2020年,2款高活性高选择性RET抑制剂相继获FDA批准上市,用于治疗非小细胞肺癌,为这类药物奠定了基础。那么,新型RET抑制剂对于肺癌的治疗有多大作用?会对肺癌市场形成冲击吗?请看本稿。

RET靶点研发里程碑

RET基因,最早是在转化培养的小鼠NTH3T3细胞中发现并命名,而真正确定RET基因突变及重排与肿瘤相关,可追溯到1985年....该基因是位于第10号染色体长臂上的原癌基因,其编码产生的RET蛋白是一种存在于细胞膜上的RTK,并通过受体与配体的结合,刺激细胞内区域发生磷酸化,从而激活下游信号,参与调节细胞的生长和分化。

当前,RET靶点相关的适应症主要定向于肺癌领域;2005年,RET的激酶结构被报道;随后,RET相关的多靶点激酶抑制剂相继进入开发并获得批准上市;而真正的高活性高选择性RET抑制剂的产出,为2020年的2款上市药物,即Selpercatinib和Pralsetinib。

图1.1 靶向治疗RET的主要里程碑事件

(图片源:doi:10.1038/nrclinonc.2017.175)

RET靶点特点&适应症种类

RET基因发生点突变和RET基因发生融合突变可以使RET基因逃脱配体调控,自我磷酸化强化、信号转导功能增强,促使激酶的活化以及原癌基因的转化,诱发肿瘤。在非小细胞肺癌、甲状腺髓样癌、多发性内分泌腺瘤、先天性巨结肠等恶性肿瘤中,均发现存在RET基因融合突变现象。其中,非小细胞肺癌和甲状腺髓样癌的研究相对较多。

2011年,研究者首次在肺腺癌组织中发现RET基因融合突变,且经过多年的统计研究,患者相对明显的临床特征如下:一般多见于年龄偏低(≤60 岁)、非吸烟患者,而且多数患者具有病理呈现低分化倾向,肿瘤瘤体较小但常多发,淋趋承转移多达N2或以上分期的临床特征。

已上市的多靶点药物

当前,已用于RET基因融合突变NSCLC患者的靶向治疗药物,主要为多靶点药物,如凡德他尼(Vandetanib)、卡博替尼(Carbozantinib)、舒尼替尼(Sunitinib),但上述药物整体对于RET基因融合突变的靶向性并不强,有效性相对较差。

再之后,如乐伐替尼(Lenvatinib)、艾乐替尼、Agerafenib、莫特塞尼(Motesanib)、多韦替尼(Dovitinib)、普纳替尼(Ponatinib)等替尼类药物也被用于治疗RET基因融合突变NSCLC患者,但在有效性方面并未有质的突破。

图3.1 多靶点抑制剂对RET和其他激酶的活性

(图片源:doi:10.1038/nrclinonc.2017.175)

2020年上市的2款高活性&选择性RET抑制剂

2020年,RET抑制剂的开发有了质的突破,2款新药相继获批上市,分别为Selpercatinib(BLU-667)和Pralsetinib(LOXO-292)。

NO1:Selpercatinib

开发企业Loxo Oncology(礼来子企业),2020年5月获FDA批准上市。Selpercatinib是一种可以抑制野生型RET和多种突变的RET抑制剂,用于治疗晚期RET融合阳性NSCLC、RET突变型/融合阳性MTC。除上述已获批适应症外,如纤维肉瘤、结肠癌等适应症正在进行中。

PS:重要临床信息。临床研究LIBRETTO-001结果表明,在携带RET融合阳性肿瘤的患者中,Selpercatinib疗法的总缓解率达到77%。在携带RET突变阳性的MTC患者中,总缓解率达到45%。105例既往接受过铂类化疗的RET融合阳性NSCLC患者中,selpercatinib治疗的客观缓解率为68%。

NO2:Pralsetinib

开发企业为Blueprint Medicines,2020年9月获FDA批准上市。Pralsetinib是一种激酶抑制剂,体外研究表明Pralsetinib对RET的选择特异性明显优于其他多靶点抑制剂,且具有较好的耐受性,对VEGFR-2仅有轻微的抑制作用,临床获批用于治疗RET融合阳性NSCLC的成年患者。除上述已获批适应症外,支气管癌、头颈癌、生殖细胞肿瘤等临床开发正在进行中。

另,2018年基石药业和Blueprint Medicines达成独家合作及授权许可协议,基石药业获得Pralsetinib在中国大陆、香港、澳门和台湾临床开发和商业化的授权。

RET抑制剂,未来可期?

从肺癌群体基数来看,全球无论是发病率还是死亡率,肺癌均为第一大癌。且前不久,我国国家癌症中心发布了最新中国肺癌报告,据统计2015年中国新确诊肺癌病例数78.7万,每5个癌症患者中就有一个是肺癌患者,相当于每天有2100多人、每分钟有1.5人确诊肺癌。

而药物治疗方面,靶向药物为肺癌治疗过程中的重要手段。其相关靶点众多,且上市药物众多,如非常重要的EGFR抑制剂、ALK抑制剂,已产生了多个重磅炸弹药物。虽然研究表明,中国肺癌患者的RET基因融合突变率较低,仅为1%~2%,量级上无法与EGFR、ALK的突变程度相抗衡,但毕竟中国乃至全球的肺癌患病群体基数较大,故从患者数量来看,RET抑制剂还是有一定的市场的。且随着RET抑制剂的不断开发,在争取现有市场份额的基础上进一步扩适应症(如结肠癌、头颈癌等),其未来还是有很大潜力的。

参考资料:

1.NATURE REVIEWS | CLINICAL ONCOLOGY VOLUME 15 | MARCH 2018 | 151. doi:10.1038/nrclinonc.2017.175.

2.https://www.loxooncology.com/docs/presentations/2017_LOXO292_IASLC_Presentation.PDF.

3.RET基因融合突变的非小细胞肺癌的治疗进展.癌症进展.2019

4.中国癌症报告2020.

5.Cortellis数据库

6.FDA数据库

7.CDE官网信息

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